Der Name der Stadt geht auf das westslawische Wort für Eidechse - "gušcer" - zurück. Der Ort muss um das Jahr 1100 bereits bestanden haben, aber erst seit 1228 genießt er offiziell das Stadtrecht. Aus dieser Zeit stammt auch die historische städtebauliche Struktur dieser regional bedeutenden Stadt, die am Schnittpunkt von einigen traditionellen Handelswegen liegt. Vom 13. bis zum 15. Jahrhundert war die Stadt Residenz für die Herrschaft von Werle, danach - bis zum 17. Jahrhundert - residierten in Güstrow Herzöge aus der Nebenlinie Mecklenburg-Güstrow. Der Herzog Ulrich von Mecklenburg-Güstrow erbaute Mitte des 16. Jahrhunderts das Schloss von Güstrow, das während des 30-jährigen Krieges für kurze Zeit dem berühmten Feldherrn Albrecht von Wallenstein als Residenz diente.
Auch in der Folgezeit wurde die Stadt immer wieder Schauplatz historischer Ereignisse. So fanden hier während des Nordischen Krieges 1712 Waffenstillstandsverhandlungen statt, an denen unter anderem Zar Peter der Große und August der Starke teilnahmen. In den Befreiungskriegen gegen Napoleon wurde Güstrow 1813 zum Sammelplatz der Freiwilligen. Das 19. Jahrhundert brachte für den Ort durch die Industrialisierung einige Umwälzungen mit sich: Es erfolgte die Errichtung von Industrie- und Gewerbebetrieben sowie der Anschluss an das Eisenbahnnetz. 1887 wurde es Garnisonsstadt. Der Dichter und Bildhauer Ernst Barlach - nach dem sich der Ort heute stolz "die Barlachstadt" nennt - wirkte hier von 1910 bis 1938. Mit der Machtübernahme der Nationalsozialisten erfolgte der Ausbau der Güstrower Garnison und die Ansiedlung von Wehrmachtseinrichtungen und Rüstungsbetrieben.
Der Zweite Weltkrieg brachte viele Zerstörungen. Ein Bombenangriff im Jahr 1943, dessen Ziel das Heereszeugamt war, forderte auch unter der Zivilbevölkerung zahlreiche Opfer. Die vollständige Zerstörung der Stadt konnte 1945 jedoch verhindert werden. Nach dem Wiederaufbau veränderte die Ansiedlung neuer Industrien und Schaffung von Neubaugebieten in den 1970er und 1980er Jahren erneut das Antlitz der Stadt. Heute ist Güstrow als zentraler Ort Verwaltungssitz des Landkreises. Wie in vielen Städten der ehemaligen DDR musste es zu Anfang der 1990er Jahre einen einschneidenden Rückgang der Bevölkerungszahlen hinnehmen. Dieser Trend konnte jedoch seit 2000 angehalten werden. Heute ist die Barlachstadt mit vielen Kulturdenkmälern und der historischen Altstadt Anziehungspunkt für Touristen aus aller Welt, welche in den Hotel Güstrow übernachten. Diese haben sich im Zuge der touristischen Entwicklung der Region in der Stadt angesiedelt.
Weitere Daten aus der Geschichte findet man in der Stadtchronik Güstrows.